Alzheimer : possible transmission humaine de la pathologie amyloïde

Des agrégats de peptides bêta-amyloïdes, caractéristiques de la maladie d’Alzheimer, ont été observés chez des patients ayant été traités par une hormone de croissance d’origine humaine.

Pour rappel, plus de deux cents personnes ont développé dans le monde une encéphalopathie fatale, la maladie de Creutzfeldt-Jacob (MCJ), à la suite d’un traitement par hormone de croissance. Celle-ci était extraite d’hypophyses humaines (une glande endocrine située à la base du crâne), administrée de 1951 jusqu’à son interdiction en 1985 (pour la Grande-Bretagne) et 1988 (pour la France). La MCJ est causée par un prion – une protéine dont la forme anormale est responsable de la transmission de la maladie – qui détruit les neurones. Des extraits d’hypophyses contaminées ont ainsi été transmis aux receveurs. Bien que ce traitement ait donc cessé depuis près de trente ans, des cas de MCJ iatrogènes (dus à un traitement) continuent d’émerger aujourd’hui encore en raison de la longue période d’incubation des infections par prions chez l’homme qui peut dépasser 50 ans.

Analyse des cerveaux post-mortem

C’est en analysant le cerveau post-mortem de huit de ces patients décédées de MCJ iatrogènes, âgés de 36 à 51 ans, que les chercheurs britanniques ont fait cette découverte inquiétante. En plus du prion, ils ont vu apparaître dans leur microscope des agrégats bien particuliers que l’on ne retrouve habituellement jamais dans des tissus de patients aussi jeunes : des dépôts de peptides bêta-amyloïdes, l’ennemi numéro 1 dans la maladie d’Alzheimer.

Le peptide bêta-amyloïde est un fragment de protéine produit par les neurones et normalement éliminé par le cerveau. Mais lorsque le système de « nettoyage » fonctionne mal, ou que l’amyloïde bêta est produit en trop grande quantité, le peptide s’accumule et s’agrège pour former les fameuses plaques amyloïdes, lésions caractéristiques de la maladie d’Alzheimer. Il s’accumule également dans la paroi des vaisseaux sanguins cérébraux, déclenchant une autre pathologie, l’angiopathie amyloïde. Ainsi, chez les huit sujets étudiés à Londres, six cas présentaient des plaques amyloïdes dans le cerveau et quatre dans les vaisseaux.

Pour les chercheurs, l’explication se dessine : ces jeunes patients, non porteurs de la forme génétique de la maladie d’Alzheimer – ce qui aurait pu expliquer la présence précoce de ces plaques – pourraient bien avoir été contaminés par le traitement extrait d’hypophyse humaine, tout comme ils l’ont été par le prion. « La présence de l’amyloïde bêta au niveau des tissus et des vaisseaux du cerveau chez ces patients relativement jeunes, atteints de MCJ, par contraste avec d’autres malades atteints de maladies à prion ou de la population témoin est cohérente avec une transmission iatrogène de la pathologie amyloïde bêta additionnée à la MCJ et suggère que les individus sains exposés pourraient être aussi à risque d’une maladie d’Alzheimer iatrogène et d’une angiopathie amyloïde cérébrale », écrivent-ils.

La propagation de l’amyloïde bêta tel un prion a été démontrée

« Ce serait effectivement le premier argument épidémiologique obtenu chez l’homme en faveur d’une transmissibilité de l’amyloïde béta« , commente le docteur Stéphane Haïk, directeur du laboratoire Maladie à prions et maladie d’Alzheimer à l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (Inserm U1127, Paris) et du Centre National de Référence des prions. « Cette étude produit une preuve potentielle de la transmission humaine de la pathologie de la maladie d’Alzheimer », ajoute à son tour le professeur Harald Hampel, titulaire de la chaire Axa-UMPC sur la prévention de la maladie d’Alzheimer. Pour autant, ce résultat ne les surprend pas tant que cela.

La propagation de l’amyloïde béta tel un prion est un fait qui a été démontré expérimentalement dans des travaux antérieurs de l’équipe de Mathias Jucker, de l’université de Tübingen (Allemagne). « L’amyloïde bêta est une protéine dite ‘prion-like’ (‘comme un prion’, NDLR), poursuit Stéphane Haïk. C’est à dire que sa conformation ‘contamine’ les formes normales de la protéine, qui se transforment à leur tour en amyloïde bêta. Il a été montré que si on injecte une amyloïde béta dans un cerveau sain de souris ou par voie périphérique, cela déclenche une sorte d’emballement de la production d’agrégats amyloïde. » Harald Hampel confirme : « Les fragments de protéines associées aux maladies peuvent agir comme des graines qui recrutent d’autres protéines cellulaires et les incorporent dans une forme mal repliée, dans leur structure agrégée. La cause n’est pas claire, peut être est-ce génétiquement régulé. »

Il faut à présent comprendre quels mécanismes sont à l’œuvre et si on peut trouver ce phénomène de propagation à partir d’autres fluides biologiques ou d’autres produits d’origine humaine. Autrement dit par des instruments chirurgicaux contaminés par exemple ? « Depuis les différentes crises liées à l’encéphalopathie spongiforme bovine, ceux-ci sont traités par des procédés qui inactivent les prions, rassure Stephane Haik. Toutes les précautions sont prises ».

Des patients français à surveiller

La question délicate reste de déterminer l’état de santé des 1500 patients traités par l’hormone de croissance jusqu’en 1988 et qui sont toujours en vie. Selon les chercheurs, la panique n’a pas lieu d’être. « L’étude britannique porte sur très peu de cas, souligne ainsi Stéphane Haik. Il faudrait avant tout établir si l’on retrouve, ou non, la même chose en France car les procédures d’extraction de l’hormone de croissance et les sources d’hypophyses n’étaient pas identiques dans les deux pays. » La première chose à faire serait donc de réaliser la même étude sur les cas de patients traités en France et décédés depuis. « Soulignons qu’une étude américaine basée sur l’analyse des certificats de décès des receveurs (avec les limites que cela implique) n’a pas retrouvé d’augmentation du risque de maladie d’Alzheimer dans cette population, poursuit le chercheur. Ce type d’étude doit être répliquée en France et au Royaume-Uni. S’il est difficile d’affirmer que les patients détectés positifs dans l’étude du groupe de John Collinge auraient développé un jour une maladie d’Alzheimer, il demeure qu’une surveillance des patients français est plus que jamais d’actualité. »

les plaques amyloïdes présentes dans le cerveau peuvent aider à anticiper la maladie d’Alzheimer

La plus grande analyse connue sur les plaques amyloïdes dans le cerveau humain a été effectuée récemment par un consortium international, rejoint par le professeur Harald Hampel de l’Université Pierre et Marie Curie, Paris, France. Cette étude confirme que la présence de cette substance peut aider à déterminer qui est atteint de la maladie d’Alzheimer mais surtout peut aider à prévenir qui développera la maladie d’Alzheimer.

L’importance de bêta-amyloïde :

Deux études liées, publiées mardi dans “JAMA”, soutiennent également le rôle central et précoce de la bêta-amyloïde, la protéine qui crée ces plaques. Les données de près de 9500 personnes réparties sur cinq continents montrent que la protéine amyloïde peut apparaître 20 à 30 ans avant les symptômes de la démence, et que la grande majorité des patients atteints d’Alzheimer ont cette protéine amyloïde et le gène ApoE4. Ce dernier est connu pour augmenter le risque de maladie d’Alzheimer, car il accélère grandement l’accumulation d’amyloïde.

Les résultats confirment également que le dépistage de l’amyloïde, par un PET scan ou un test de liquide céphalo-rachidien, peut aider à identifier les personnes pour les essais cliniques de médicaments afin de prévenir la maladie d’Alzheimer. Ce genre de dépistage est de plus en plus utilisé dans la recherche.

En effet, les experts rapportent que les essais précédents de médicaments anti-amyloïdes sur les patients atteints de démence ont échoué : leurs cerveaux étaient déjà trop endommagés certains patients -non sélectionnés pour amyloïde – pouvaient ne pas avoir eu la maladie d’Alzheimer.

Les scientifiques ont analysé soigneusement les données provenant de nombreuses études :

Une analyse a impliqué des personnes sans démence déclarée. Elles avaient un fonctionnement cognitif normal ou une déficience cognitive subjective (soit un sentiment de perte de mémoire, malgré des tests de mémoire normales) ou présentaient des déficiences cognitives légères, ou encore une M.C.I, condition souvent considérées comme un précurseur de la maladie d’Alzheimer.

« Ce sont des études en cours», a commenté le professeur Harald Hampel de l’université Pierre et Marie Curie de Paris, l’un des chercheurs. Il précise également : ”Le décalage entre l’apparition de plaques amyloïdes et l’apparition de la démence est un peu plus longue que les estimations antérieures”. Il cite également les limites de l’interprétation des résultats, telles que l’idée que les personnes avec réserve cognitive importante peuvent conjurer la démence plus longtemps que d’autres et telles que la conception transversale de l’étude. « La réponse finale viendra de larges études longitudinales» conclu-il.

La voix des marqueurs silencieux dans la maladie d’Alzheimer

Avec une estimation de 35,6 millions de personnes touchées actuellement dans le monde, la maladie d’Alzheimer est l’un des risques majeurs pour la population vieillissante et leurs familles. Selon les prévisions, ces chiffres devraient presque doubler tous les 20 ans, soit 65,7 millions de personnes atteintes en 2030 et 115,4 millions en 2050. La maladie d’Alzheimer représente un défi mondial de santé publique. C’est la maladie neurodégénérative la plus fréquente, une épidémie mondiale majeure qui cause une pression croissante sur les systèmes de santé et sur nos sociétés.

 

La récente preuve d’un stage silencieux de la maladie d’environ dix années, où aucun signe clinique ne se déclare, mais dont les marqueurs biologiques sont observables, créée des opportunités pour l’amélioration et l’accélération de la détection précoce de la maladie d’Alzheimer.

 

Pour répondre à la nécessité de trouver un diagnostic précoce, la Chaire AXA – UPMC « Anticiper la maladie d’Alzheimer » a été créé dans le but de développer et de valider de nouveaux biomarqueurs pour développer avec précision un diagnostic à un stage asymptomatique et pour mieux évaluer l’efficacité des médicaments.

 

Établi à l’Institut hautement spécialisé de l’IM2A (Institut de la Mémoire de da la maladie d’Alzheimer) qui utilise les dernières technologies de pointe en matière de génétique, biochimie et neuro-imagerie, la Chaire bénéficiera des ressources combinées de plusieurs équipes de recherche scientifiques de première classe, au travers d’une grande variété de recherche associées allant de la cognition à la neuro-imagerie en passant par la génétique, qui travaillent quotidiennement du laboratoire au chevet du patient.

On observera toutes les étapes de la maladie d’Alzheimer grâce à des cohortes exhaustives et de qualité, gérées au sein de l’IM2A, centre national de référence pour plusieurs programmes de recherche clinique liée à la maladie d’Alzheimer et les maladies neuro-dégénérescentes. La Chaire bénéficiera également d’une plate-forme unique qui intègre et traite des informations sur des biomarqueurs multimodaux afin d’en extraire des algorithmes spécifiques pour une détection présymptomatique précose.

Le Pr. Harald Hampel, professeur à l’université de la Sorbonne porte le projet de la Chaire dont il est le titulaire. Le Pr. Hampel est reconnu internationalement grâce à une vaste expertise en neurologie, psychiatrie et recherche en neurosciences de pointe. En 20 ans d’expérience, il a développé avec succès des programmes de recherche internationaux voués au diagnostic de la maladie d’Alzheimer et aux algorithmes thérapeutiques.

Les découvertes du Pr. Hampel apporteront une nouvelle compréhension significative de la maladie d’Alzheimer et des maladies apparentées tout en renforçant les compétences scientifiques de la modélisation biostatistique , et en conduisant des percées dans l’amélioration à la fois du diagnostic et le traitement à l’aide de marqueurs biologiques innovants .

 

Avec une dotation de 3 millions d’euros offert par le Fonds AXA à l’Université Pierre et Marie Curie, la première université française dans les sciences et la médecine et leader mondial dans le domaine de la recherche sur le cerveau, la Chaire « Anticiper la maladie d’Alzheimer » fournira de nouvelles données importantes sur la maladie d’Alzheimer et les maladies apparentées.

Ces recherches renforceront les capacités scientifiques de modélisation statistique, pouvant conduire à des avancées essentielles dans le diagnostic et le traitement grâce à l’utilisation de marqueurs biologiques innovantes. Le Prof. Harald Hampel est actuellement un coordinateur scientifique de l’Institut Hospitalo Universitaire (IHU) et du programme phare de recherche français INSIGHT (INveStIGation of AlzHeimer’s PredicTors in Subjective Memory Complainers) qui est actuellement en cours à l’IM2A, l’Hôpital de la Salpêtrière et l’Institut du Cerveau et de la Moelle (ICM). L’objectif majeur est d’identifier et valider des biomarqueurs, des facteurs de risque génétiques et des méthodes en neuro-imagerie chez des sujets à risque avant l’apparition des symptômes cliniques.

Prof. Hampel et son équipe de recherche multidisciplinaire accentuent leur pour caractériser la « feuille de route » complète de la maladie d’Alzheimer dans le cerveau des personnes vivant avec tous les indicateurs biologiques disponibles pour apporter des solutions précoces et efficaces pour le diagnostic et la thérapie des patients attiens par cette maladie.

 

Parcours du Pr. Hampel :

Après un stage post-doctoral à l’Institut national de la santé, Bethesda, il est devenu professeur de psychiatrie et directeur-fondateur du Centre commémoratif de la maladie d’Alzheimer à l’Université de Munich avant d’être nommé professeur et président de la psychiatrie au Trinity College de Dublin. En 2010, il a été nommé professeur titulaire et directeur de l’unité de psychiatrie à l’Université de Francfort. En 2013, il est nommé professeur, titulaire de la Chaire « Anticiper la maladie d’Alzheimer » financée par le Fonds AXA pour la Recherche. Cette Chaire est répartie dans plusieurs institutions comme l’Université Pierre et Marie Curie, au département de Neurologie, l’Institut de la Mémoire et de la Maladie d’Alzheimer, l’Hôpital de la Salpêtrière à Paris. Le Pr. Hampel a publié plus de 500 articles de recherche évalués par ses pairs et édité huit livres, il a remporté de nombreuses récompenses pour ses recherches qui se concentrent sur la santé du cerveau et ses maladies, sur les biomarqueurs et la découverte d’une thérapie dans la maladie d’Alzheimer. Il a obtenu des subventions de recherche internationale. Il est rédacteur en chef adjoint de la revue « Alzheimer Association Alzheimer’s & Dementia ».

Maladie d’Alzheimer: un marqueur génétique identifié

publiée dans Nature Genetics

L’Islande a été fondée il y a plus de mille ans par un petit nombre d’explorateurs, et restée encore aujourd’hui isolée. Cette île est un vrai laboratoire expérimental pour les recherches en génétique car la population islandaise présente une très faible diversité génétique ce qui permet d’identifier facilement des relations entre maladies et mutations génétique.

Publiée le 25 mars 2015 dans Nature Genetics par plusieurs chercheurs dont le professeur Harald Hampel de l’Université Pierre et Marie Curie, l’étude intitulée « Loss-of-function variants in ABCA7 confer risk of Alzheimer’s disease » démontre qu’une altération du gène ABCA7 pourrait représenter un facteur de risque dans l’apparition de la maladie d’Alzheimer.

La protéine ABCA7 est fortement présente dans le système nerveux central. Elle fait partie d’une famille de protéines impliquées dans le transport membranaire.

L’étude a été menée auprès d’un échantillon de plus de 2600 islandais, incluant des patients en bonne santé et des personnes avec divers troubles neurodégénératifs.

Les scientifiques ont constater la présence des mêmes mutations chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer parmi d’autres cohortes de pays différents tels que l’Allemagne, la Finlande, la Norvège et les États-Unis. En moyenne, les individus porteurs de ces variants rares auraient ainsi 1,73 fois plus de probabilité de développer la maladie.

Selon le professeur Harald Hampel et ses collègues de deCODE Genetics, cette recherche est une démonstration de la relevance des méthodes de séquençage.